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经抗原激活后，CD8+ T细胞可以通过其T细胞受体 （T Cell Receptor，TCR） 特异性地识别表达于肿瘤细胞表面的抗原肽-MHC-Ⅰ类分子复合物，特异性地杀伤肿瘤细胞，从而在机体的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。特殊情况下，肿瘤细胞通过免疫编辑等途径突破免疫监视，优势克隆快速增殖，于局部定植后形成肿瘤组织，并建立抑制性免疫微环境[1]。在此情形下，肿瘤组织内持续存在的肿瘤抗原持续刺激肿瘤特异性的 CD8+ T 细胞；与此同时，包括免疫抑制细胞 （Treg、TAM、MDSC 等）、免疫抑制性分子 （PD-L1、CD48、Galectin-1、 IDO 及 IL-10 等） 在内的多重因素通过不同维度进一步抑制 CD8+ T 细胞应答，最终使 CD8+ T 细胞发生功能耗竭[2]。
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CD8+ T 细胞耗竭最初是在小鼠淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 （Lymphocytic Choriomeningitis Virus，LCMV） 慢性病毒感染的背景下发现的，随后在 HIV、HCV 等慢性病毒感染及肿瘤患者中被广泛报道。与耗竭 T 细胞相对应的概念是效应 T 细胞 （effector T cells，Teff） 及记忆性 T 细胞 （memory T cells，Tmem）。Teff具备较强的效应功能，可以分泌功能性细胞因子 （IFN-γ、TNF-α 等），并且通过穿孔素-颗粒酶途径直接杀伤病毒感染的靶细胞或癌变细胞。而 Tmem 则可以长久维持，再次识别病毒或者肿瘤抗原时，能快速增殖，迅速、高效地清除病毒感染或癌变细胞。与之相反的是，耗竭的T细胞在转录和表观遗传学水平都发生了显著改变，主要表现为渐进式丧失细胞因子分泌功能、靶细胞杀伤功能、易于凋亡，并失去分化为记忆细胞的潜力。基于这些特性，耗竭的 CD8+ T细胞在群体水平失去控制病毒载量和肿瘤生长的能力。另一方面，T细胞耗竭也是机体自我耐受的一种机制，防止长期炎性环境造成机体免疫系统过度激活，伤害自身正常的器官和组织[3]。
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T细胞耗竭的机制涉及多种分子途径。在抗原长期刺激下，T 细胞受体 （T Cell Receptor，TCR） 诱导的钙离子流触发 NFAT/AP-1 轴，增强 TOX、 IRF4、BATF、NR4A1 和 EGR2 等耗竭相关转录因子的表达。其中，TOX 是耗竭的主调节因子，其持续表达可促进耗竭 T 细胞转录和表观遗传学特征的建立[4-7]。与此同时，其他因子包括 TGF-β、 IFN-Ⅰ、IL-35、IL-27、IL-21、IL-10、IL-2也参与了耗竭过程[2]。此外，肿瘤微环境 （Tumor Micro‐environment，TME） 中异常的代谢环境也是导致癌症衰竭的关键因素[8]。
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同时，耗竭CD8+ T细胞的一个典型特征为持续上调表达一系列免疫抑制性受体分子，包括PD-1、 Tim3、TIGIT 及 LAG3 等，这些分子也称为免疫检查点，作为CD8+ T细胞应答的刹车，负向调控T细胞的效应功能。通过单克隆抗体阻断这些免疫检查点分子介导的抑制性信号，可以在一定程度上逆转 CD8+ T细胞的耗竭，恢复其效应功能，从而促进病毒的清除及增强抗肿瘤效果[9]。自2011年基于免疫检查点阻断 （Immune Checkpoint Blockade，ICB） 的癌症免疫疗法成功用于治疗晚期黑色素瘤以来， ICB疗法为临床癌症治疗带来了深刻的变革，并为部分患者带来了持久的临床获益。迄今为止，美国食品药品监督管理局已批准了7种 PD-L1/PD-1信号通路抑制剂，用于50多种不同的晚期癌症治疗[10]。
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尽管ICB已经取得了较好的临床疗效，但仍然面临诸多挑战。首先，仍有很多类型的肿瘤对PD-1 ICB治疗响应水平较低甚至无响应 （如胰腺癌、脑胶质瘤等）；其次，在响应的肿瘤类型里，患者总体响应率仍较低（不超过30%），并且大部分在初始阶段响应的患者在后期会出现耐药抵抗或复发，只有极少数患者 （<5%） 可被临床治愈[10]。因此，在细胞及分子水平深入研究肿瘤环境下CD8+ T细胞耗竭机制，可能为逆转耗竭、提升肿瘤免疫治疗提供新的思路，具有重要的理论意义及临床价值。
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1 耗竭CD8+ T细胞异质性
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与慢性病毒感染类似，肿瘤情形下耗竭的 CD8+ T细胞具有高度异质性。根据其分化和功能状态，抗原特异性 CD8+ T 细胞至少包括两个主要亚群：耗竭前体 T 细胞 （Progenitor Exhausted T Cell， TPEX） 和终末耗竭 T 细胞 （Terminally Exhausted T Cell，TEX），这一发现改变了领域内长期以来对T细胞耗竭的认识。
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在领域内，耗竭 CD8+ T 细胞的分化长期被认为遵循线性途径，即早期的效应性 CD8+ T 细胞分化为初始的耗竭 CD8+ T 细胞，进而分化为终末耗竭的 CD8+ T 细胞。且普遍认为，耗竭的 CD8+ T 细胞几乎丧失了对慢性病毒感染或肿瘤抗原的控制能力。然而，包括本团队在内的几家研究团队，利用 LCMV-CL13 慢性感染小鼠模型发现，在慢性耗竭的 T 细胞中存在不易耗竭的超高活性 T 细胞亚群，并定义为TPEX。随后，多个研究小组进一步完善了耗竭 CD8+ T 细胞存在 TPEX和 TEX两个亚群的概念，并深入研究TPEX和TEX细胞之间的系谱关系、调控机制以及它们在肿瘤发生过程中的治疗潜力[11-14]。
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从表型上看，TPEX细胞高表达一系列与记忆细胞相关的标志物，包括 TCF-1、CD62L、ID3和 Bcl6。同时，TIM3 呈阴性，且低表达 LAG3、PDCD1、 CTLA4等抑制性受体。与TEX细胞相比，TPEX细胞受表观遗传学的限制较少，是响应PD-1 ICB进行扩增的重要亚群[15]。BACH2可在转录和表观遗传水平促进TPEX细胞的分化。同时，TCF-1通过介导Eomes和 MYB的表达，调控TPEX亚群的维持[16-17]。
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在耗竭 CD8+ T 细胞存在 TPEX和 TEX两个功能异质性亚群的基础上，Hudson等[18] 进一步以CD101的表达为标志，将终末分化的TEX细胞分成两个亚群，即过渡耗竭CD8+T细胞 （TCF1–CD101–CX3CR1+） 及终末耗竭CD8+ T细胞（TCF-1–CD101+ CX3CR1–）。在分化路径上，TPEX细胞先分化为过渡耗竭细胞，再进一步转化为 TEX。功能上，过渡耗竭 T 细胞具有与效应细胞类似的转录特征，包括表达趋化因子受体 CX3CR1、促炎细胞因子和颗粒酶 B。值得注意的是，PD-1单抗处理后，会显著增加过渡耗竭T 细胞的数量，提示其是 T 细胞响应 PD-1 ICB 免疫疗法的重要环节。
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值得注意的是，系列研究发现，肿瘤组织中的 TPEX群依赖于肿瘤外部系统性CD8+ T细胞的持续补充，且引流淋巴结介导的免疫反应对 ICB 至关重要[19-21]。在此基础上，叶丽林教授团队[22] 发现，不同于肿瘤组织中的耗竭 CD8+ T 细胞，在小鼠肿瘤模型及人肝细胞癌患者的引流淋巴结中，存在一群 CD44+ TCF1+ PD-1lowTOX-的全新CD8+ T细胞功能亚群。表型分析显示，该群细胞被肿瘤抗原激活后并没有发生耗竭转变，不含表观遗传伤疤，反而具有与经典的 Tmem 类似的转录组特征，稳定表达 TCF-1、CD62L、CD127、CD122 等记忆相关蛋白标记，并严格符合经典记忆 T 细胞的功能特征： （1） 抗原清除后长期维持；（2） 再次遇到相同抗原时迅速扩增并发挥效应功能；（3） 为机体提供长期保护性反应。基于其定位和功能特征将该细胞亚群命名为肿瘤引流淋巴结肿瘤特异性记忆 CD8+ T 细胞 TdLN-TTSM （Tumor-Draining Lymph Node Derived Tumor Specific Memory T Cell）。进一步研究发现，这群定位于引流淋巴结的TTSM是肿瘤中耗竭CD8+ T 细胞的上游来源，其在淋巴结中接受抗原刺激可进一步分化为 TOX+ TPEX亚群，向外周血和肿瘤迁移，进一步补充肿瘤中的 CD8+ T 细胞亚群。与肿瘤组织浸润的耗竭 CD8+ T 细胞相比，TTSM细胞是响应 ICB 的关键亚群，ICB 首先作用于这群细胞，并动员其分化而来的下游细胞进入肿瘤发挥作用。进一步研究发现，基于其记忆特性，该群细胞在过继转移治疗实验中展现出比传统的肿瘤浸润淋巴细胞 （Tumor Infiltrating Lymphocytes，TILs） 更好的抗肿瘤效果[22]。可见，TTSM有望取代 TILs，成为免疫细胞治疗的更优选择。这项研究打破了肿瘤发生过程中只形成耗竭 T细胞而不形成肿瘤特异性记忆 T 细胞的传统观念。然而，目前对这群细胞的分化调控研究很少，如何最好地利用这些存在于不同癌症类型中的T细胞亚群进行治疗，还需要进一步研究。
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2 TdLNs中肿瘤特异性CD8+ T细胞在ICB 疗法中的关键作用
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鉴于ICB疗法在晚期不可切除性肿瘤治疗中取得的巨大进展，越来越多的人开始关注将检查点抑制剂用于疾病早期的辅助治疗 （手术后） 或新辅助治疗 （手术前） [23]。最初认为，ICB的作用机制是通过直接重振肿瘤组织中浸润的耗竭 CD8+ T 细胞而产生作用，尤其是肿瘤局部被认为是响应ICB的主要亚群TPEX细胞。然而，随后的研究对这一观点提出了质疑，并证实 PD-1/PD-L1 ICB 可激活全身性T细胞应答，将响应PD1 ICB的免疫反应范围扩大到肿瘤之外。
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首先，在 PD-1/PD-L1 ICB 治疗后的肿瘤患者中发现，伴随着肿瘤局部 T细胞数量的增加，T细胞克隆丰度也显著提高；最重要的是 PD-1 ICB 治疗后肿瘤中的 T 细胞发生了克隆替代，即 PD-1 ICB扩增的 T细胞克隆并不是肿瘤组织中原有的克隆，而是来源于肿瘤外周新浸润的 T 细胞的克隆，这表明 PD-1 ICB 很大程度上是动员了肿瘤外、系统性的 T 细胞使其源源不断迁移进入肿瘤组织。与此相一致的是，在接受 PD-L1 抗体治疗后，患者外周血中确实检测到了大量扩增的且在治疗前的肿瘤中不存在的 T 细胞克隆，表明 PD-L1 抗体治疗后扩增的 T 细胞更多的是从外周血迁移到了 TME中的新克隆[19，21，24]。
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进一步研究发现，在肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、头颈部鳞状细胞癌和肝细胞癌患者引流淋巴结中，存在与肿瘤组织局部浸润T细胞相同的克隆[22，25-27]，且使用鞘氨醇-1-磷酸受体 1 （Sphingo‐ sine-1-Phosphate Receptor 1，S1PR1）激动剂FTY720 阻断淋巴结细胞迁出及手术切除小鼠的 TdLNs后，会导致 CD8+ T 细胞介导的全身免疫监视功能严重受损，同时影响PD-1 ICB的疗效[28-29]。基于这些发现，靶向 TdLNs 而非 TME 可能更有利于提高癌症免疫疗法的疗效。与此相一致，在腹膜内肿瘤模型中，以TdLNs为靶点的腹膜内PD-L1抗体注射可有效增强外周和肿瘤内的 CD8+ T 细胞应答，提高生存率、抑制肿瘤生长，其剂量比标准全身给药剂量低约 100 倍[30]。上述研究表明，将 ICB 抗体输送到 TdLNs是增强免疫疗法反应并同时减少全身免疫不良反应的一种可行方法。除小鼠模型外，在黑色素瘤患者中也发现，与手术后ICB辅助给药相比，手术前新辅助治疗在提高总生存率方面效果更好。类似结果在乳腺癌和肺癌中也有报道[31]。这些结果进一步证明，TdLN-TTSM是 PD-1/PD-L1 ICB发挥治疗作用的主要靶点。
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引流淋巴结中肿瘤特异性 CD8+ T 细胞主要包括 TTSM和 TPEX细胞两个亚群，这两种细胞具有类似干细胞的表型，耗竭程度低，增殖能力强。进一步研究证明，引流淋巴结中的 TTSM细胞是响应 PD-1/ PD-L1 ICB 的关键亚群。在小鼠移植瘤模型中， PD-L1抗体处理能有效扩增引流淋巴结中的TTSM细胞；更重要的是，在 TdLNs 被切除的小鼠中回输 TTSM细胞可恢复 PD-1 ICB 对肿瘤的控制[22]。可见， PD-1/PD-L1 ICB 可在不同解剖位置对肿瘤特异性 CD8+ T 细胞亚群产生多层次的时空抗肿瘤效应：它首先扩增并动员 TdLNs中的 TTSM细胞分化为 TPEX 细胞，并促进TPEX细胞进入TME；在TME中，ICB 进一步扩增 TPEX细胞并诱导其分化为 TEX细胞，从而增强新分化 TEX的效应功能，以消灭肿瘤细胞。不过，这一假设还需要在对ICB有反应和无反应的癌症患者中进一步验证。
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3 耗竭CD8+ T细胞的表观遗传特征
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虽然 PD-1/PD-L1 ICB 能够诱导慢性感染和肿瘤中 CD8+ T 细胞的增殖和效应功能增强，但它不能从根本上改变抗原特异性耗竭 CD8+ T 细胞的表观遗传状态，从而限制了其疗效的持久性[10]。研究表明，DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性等表观遗传修饰密切调控T细胞的活化、效应功能及记忆形成。与 naïve、Teff和 Tmem相比，耗竭的 CD8+ T 细胞具有完全不同的表观遗传修饰特征，这种特征早在细胞第一次分裂时就出现了。耗竭的 CD8+ T细胞的基因组关闭了一些在Teff和Tmem中开放的效应分子的基因 （如Ifng） 染色质位点，而在一系列调控耗竭T细胞分化的基因附近则分布有上千个开放修饰区域，如 PD-1 等抑制性受体及耗竭关键转录因子 TOX 的增强子和启动子区域，维持和强化TEX细胞中免疫检查点基因的高表达[32]。
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此外，肿瘤中CD8+ T细胞的染色质重塑表现出独特的时空模式。首先，TPEX和TEX细胞在表观遗传修饰上有所不同：TPEX显示出TCF-1和BACH2的活性增加，而TEX细胞则显示出NR4A和Eomes motifs 的富集，这表明TFs的活性可能是每种细胞状态分化的基础[33]。其次，耗竭CD8+ T细胞独特的表观遗传学修饰在耗竭早期就开始建立，此时其表观修饰特征具有可逆性，可在一定程度被anti-PD-1等免疫检查点治疗所逆转；但在肿瘤形成后期，耗竭 CD8+ T细胞的表观遗传学状态逐渐固定，修饰特征变得更加广泛和僵化，形成表观遗传伤疤，即使脱离抗原刺激和免疫抑制微环境也无法恢复，并难以被免疫检查点治疗所逆转[34-37]。
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另一方面，TdLNs新发现的TTSM细胞，也拥有自己独特的转录和表观遗传特征，这些特征在肿瘤发生的早期就开始形成，并可长期稳定维持。在肿瘤情况下，抗原再刺激后，TTSM细胞不会直接分化为 Teff，而是分化为具有耗竭特性的 TPEX细胞，这反映了表观遗传学水平的根本转变，即它们开始带有不可逆转的表观遗传学“瘢痕”[22]。可见，TTSM 细胞向 TPEX细胞分化的里程碑之一是表观遗传学 “瘢痕”的出现，但其潜在的调控机制还未有报道，是未来研究的重点。与此同时，近期研究表明，在 LCMV Cl13 慢性病毒感染中，通过 PD-1 ICB 联合 IL-2 可以对抗原特异性耗竭 CD8+ T 细胞，尤其是 TPEX细胞的表观遗传学特征进行重编程，使其呈现出类似于急性病毒感染后产生的效应 CD8+ T 细胞的功能状态，从而改善对慢性感染和肿瘤的控制[38]。鉴于TTSM和TPEX之间的密切关系，可以推测， IL-2 （联合PD-1 ICB） 可能会改变TTSM细胞向耗竭 T细胞分化的固有路径，引导其分化为功能状态更好的效应T细胞，为将来的临床治疗提供新策略。
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4 总结
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综上所述，鉴于 CD8+ T 细胞在肿瘤免疫应答中的重要作用，进一步深入解析 CD8+ T 细胞耗竭的分子、细胞学机制是逆转CD8+ T细胞功能耗竭、提升其抗肿瘤能力的关键所在，同时对开发新的免疫治疗策略具有重要的理论指导意义及现实价值。
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摘要
CD8+ T细胞是介导抗原特异性免疫应答的主要细胞，其功能状态受到分子机制的精密调控，在肿瘤免疫中发挥关键作用。近年来，基于CD8+ T细胞杀伤功能的过继性细胞疗法 （例如TCR-T和CAR-T细胞治疗） 和阻断PD-1抑制性信号的免疫检测点疗法在肿瘤临床治疗中取得了前所未有的效果。但是这些免疫疗法对患者的治疗效果仍然有限，主要表现为免疫治疗抵抗，其中重要的机制是肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞功能耗竭。因此，免疫治疗研究的热点和难点是探究肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞功能耗竭的调控机制，并探索干预策略和靶点以增强CD8+ T细胞的效应功能，抵抗功能耗竭。本文分别从耗竭 CD8+ T 细胞的异质性、对 PD-1 ICB 的响应及表观遗传特征三个方面综述 CD8+ T 细胞抗肿瘤免疫应答的研究进展。
Abstract
CD8+ T cells are the primary mediators of antigen-specific immune responses, with their functional states finely regulated by molecular mechanisms, playing a crucial role in tumor immunity. In recent years, CD8+ T-cell-based cellular therapies (e.g., TCR-T and CAR-T cell therapy) and immune checkpoint therapies that block PD-1 signaling pathway have achieved unprecedented success in clinical cancer treatments. However, the therapeutic effects of these immunotherapies are still limited, mainly due to immune resistance, with a significant factor being the functional exhaustion of tumor antigen-specific CD8+ T cells. Consequently, a major focus and challenge in immunotherapy research is to understand the regulatory mechanisms behind this functional exhaustion and to develop intervention strategies and targets to enhance CD8+ T cell effector functions. This article reviews the research progress in antitumor immune responses of CD8+ T cells from three perspectives: The heterogeneity of exhausted CD8+ T cells, their response to PD-1 immune checkpoint blockade (ICB), and their epigenetic characteristics.
关键词
CD8+ T细胞耗竭 ； 免疫检查点阻断疗法 ； 耗竭T细胞异质性 ； 表观遗传调控
