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肺移植是终末期肺部疾病唯一有效的治疗策略[1]。自1983年多伦多总医院完成世界第一例长期存活肺移植以来，该技术日趋成熟，全球肺移植手术量大幅增加[2，3]。据 2020 年国际心肺移植学会 （International Society for Heart and Lung Transplanta‐ tion，ISHLT）报道，截至2018年6月，国际胸腔器官移植注册中心 （International Thoracic Organ Trans‐ plant Registry，TTX Registry） 已登记 67 493 例成人肺移植，1年及5年生存率分别为85.2%、59.0%[1]。
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我国首次肺移植可追溯到 1979 年，辛育龄教授一例肺结核伴有毁损肺患者单肺移植[4]，虽未能获得成功，但这一尝试为我国的肺移植工作开辟了道路。1995年，我国陈玉平教授[5] 成功完成了第一例单肺移植，受者术后存活约5.8年。四十余年来，我国肺移植发展迅速，根据中国肺脏移植注册系统数据，2015年至2021年期间我国共完成2 801例肺移植手术，截至 2022 年，全国具有肺移植资质的医疗机构已达54所[6]。然而，当前我国肺移植与国际先进水平仍有一定差距但存在诸多自身特点。我国肺移植事业当代发展亟需速度、质量及特色三者兼具。然而，当前仍存在部分制约发展的因素，主要包括肺移植团队建设、质量控制指标、标准流程及技术规范、专家共识和指南、以及肺移植数据注册及建库等问题。
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本文旨在综述我国肺移植特点，从临床及科研两方面详述我国肺移植现状，并在此基础上分析总结了我国肺移植事业当前面临的主要挑战。
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1 中国肺移植特点
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从受者特征而言，我国肺移植受者主要特征表现为年龄大、术前机能差以及基础疾病多。据最新数据，我国肺移植受者男性平均年龄为 56.2± 12.8 岁，其中 60 岁以上受者比例为 47.0%，明显高于 2020 年 ISHLT 所报道的 34.3%[7]。受到文化观念与医学知识普及程度等因素的影响，大多患者直到呼吸衰竭才考虑肺移植，部分患者依靠体外膜肺氧合 （Extracorporeal Membrane Oxygenation， ECMO） 支持以等待移植手术[8]，受者相对较差的移植前状态导致手术难度大且术后并发症发生率高。从原发病构成比例而言，成人肺移植主要包括特发性间质性肺炎 （35.2%）、慢性阻塞性肺疾病 （20.1%） 及继发性间质性肺炎 （16.4%） [6]，其中尘肺是我国比较特有的疾病[7]。我国儿童肺移植原发病类型主要包括特发性肺动脉高压 （60.0%）、闭塞性细支气管炎 （20.0%）、间质性肺病 （20.0%） 等[9]，而在欧美等国 1~5 岁儿童以肺动脉高压 （50.4%） 为主[10]。在术后并发症方面，我国肺移植受者术后最主要的早期并发症是术后感染、急性排斥反应、肾功能不全、原发性移植肺失功、支气管胸膜瘘、支气管吻合口病变和胃肠道并发症等[6，11]。相较TTX Registry数据，我国肺移植受者术后早期感染和急性排斥反应的发生率更高，原发性移植肺失功和多器官功能衰竭的发生率相对较低[12]。关于术后生存，双肺移植受者术后围手术期、1 年、3 年生存率分别为 80.2%、60.3% 和 47.5%，单肺移植受者相应生存率分别为 83.3%、 63.3% 和 42.0%[6，13]。而国际单肺和双侧肺移植的存活率大致相同，受者术后围手术期、1 年、3 年生存率分别为 92.1%、85.3%、67.0%[14]。我国肺移植的诊疗全程存在诸多与国际肺移植不同的特点，走更具中国特色的肺移植道路是未来发展的重点。
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2 中国肺移植诊疗体系建设的现状及挑战
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2.1 肺移植医疗机构建设
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当前全国已有 54 所具有肺移植资质的医疗机构，但仅 30 余所中心上报了 1 例及以上的手术信息，机构在获得资质后尚未开展过肺移植，或取得资质但不具备独立开展移植手术的[6]，该现象主要集中在沿海地区，而河北、吉林、贵州、甘肃、青海、西藏、宁夏和重庆等地区的医疗机构尚未取得肺移植资质[6]。然而，我国肺病高发区域主要集中于西藏、云南、青海和新疆等地[15]，地域间的不匹配限制了我国终末期肺部疾病的肺移植评估。未来的工作中，应首先确保已取得肺移植资质的医院都能独立完成肺移植手术，相关部门和医疗机构应加大肺病高发省份科普力度，并帮助未取得肺移植资质的地区取得相关医疗资质。
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2.2 肺移植团队建设
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我国肺移植团队多表现为以胸外科为主体，其余相关科室辅助的结构，当前大部分团队正处于向多学科团队转变的过渡期。目前，以陈静瑜教授带领的无锡肺移植中心为代表的部分中国肺移植团队已完成较为完整的多学科团队建设，其主要由胸外科、移植内科、麻醉科、重症监护科、护理和康复等科室构成，但当前大多团队肺移植内科、康复等非外科专业医师仍相对缺乏。进一步培养肺移植多学科青年人才是发展我国肺移植团队的重心。2023 年3月，由陈静瑜与田东主编的肺移植专著 《临床肺移植》正式发布，该专著系统介绍了国内外临床肺移植的最新研究进展，指出了我国肺移植团队建设的未来方向及模式，同时也为肺移植青年人才的培养提供了高质量的教学材料[16]。此外，肺移植作为一项新兴学科，应坚持质量与创新并重。根据国际大型肺移植中心经验，完备的肺移植多学科团队除临床科室外，还应具备基础与转化研究队伍。建立多学科团队协作机制，完善临床工作与科学研究转化体系，将有效促进我国肺移植事业的发展，使更多终末期肺部疾病患者受益。
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2.3 质量管理体系建设
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我国肺移植质量管理与控制体系正式建立于 2016 年，由直属于国家卫生健康委员会的国家肺移植质量管理与控制中心负责。随后的两年里，国家肺移植质量管理与控制中心组建了肺移植专家委员会，并制定了 《肺移植技术管理规范》，该文件制定了可获得肺移植资质的医疗机构的基本要求，并对参与肺移植诊疗的医护人员的素质、技术、及医疗管理能力作了详细规定[17]。2019年，国家肺移植质量管理与控制中心牵头规范了《肺移植技术医疗质量控制指标》，在医疗机构基本条件、人员和技术管理基本要求、供肺选取和受者评估等方面进行了详细规定，更为客观科学地评估了供肺质量及使用情况、移植手术及时性、移植技术水平、术后并发症、受者术后肺功能改善及术后生存情况[18]。然而，目前我国肺移植质控体系仍不够成熟，更符合中国肺移植特点的质控指标以及多学科、多临床阶段、精准化的全程肺移植质控体系的建立是当前肺移植领域尤为重要的工作方向。
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2.4 标准流程和技术规范建设
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目前，国家质控中心已制定了一系列肺移植标准流程及技术规范，同时为提高指标客观性、科学性以及可实现性，发布了多项专家共识与规范指南。在术前评估方面，《中国肺移植受者选择与术前评估技术规范 （2019 版）》 从肺移植适应证和禁忌证、移植时机选择、受者术前评估和术前检查等方面进行了详细阐述[19]；在供肺方面，已发布的《中国肺移植供体标准及获取转运指南》 具体阐述了供肺的捐献分类、选择标准、维护策略、获取和转运流程[20]；而《中国肺移植供肺获取与保护技术规范 （2019 版）》 对供者选择、理想供者和可接受供者标准以及供肺维护策略、供肺获取作了进一步的精确规范[21]。在肺移植手术方式以及围术期管理方面，《中国肺移植术操作规范 （2019版）》 对供肺植入术、活体肺叶移植术和再次肺移植术进行了具体说明[22]；《肺移植围手术期体外膜肺氧合应用指南 （2019 版）》 对术前的桥接治疗、术中 ECMO 支持和术后 ECMO 应用等方面提供了指引[23]；《肺移植术麻醉管理专家共识 （2020 版）》 对术前评估、术中和术后的麻醉进行了优化管理[24]。在术后并发症方面，《中国肺移植术后并发症诊疗和随访技术规范 （2019 版）》 详细阐述了胸腔内出血、气道吻合口并发症、血管吻合口狭窄、感染、原发性移植物失功以及移植后淋巴组织增生性疾病等多种并发症的诊疗及随访流程[25]； 《中国肺移植免疫抑制治疗及排斥反应诊疗规范 （2019版）》 对免疫抑制剂应用原则、免疫抑制方案和排斥反应的诊断和处理进行了规范[26]。
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上述文件从肺移植在术前评估、供肺选取、术中、围手术期以及术后管理均进行了较标准的规范，但由于中国肺移植特点以及部分临床阶段的经验相对不足，部分指南和规范仍处于不断完善过程中。
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2.5 数据注册系统建设
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2007 年国务院颁布了 《人体器官移植条例》，明确规定从事人体器官移植的医疗机构应依照《医疗机构管理条例》 向卫生主管部门上报移植数据[27]。2010年，根据《卫生部办公厅关于加强人体器官移植数据网络直报管理的通知》（卫办医管发 〔2010〕 105 号） 建立健全适合肺脏移植专业学科特点的数据注册制度、核查制度及考核标准；对肺移植数据的报送录入、报送方式、报送时间和报送管理进行了规定；并对国务院卫生行政部门、省级卫生行政部门、国家肺移植数据中心和各移植医院在肺移植数据网络直报过程中的职责进行了分工[28]。2019 年 《人体捐献器官获取与分配管理规定》 对移植数据的上报、管理及使用进行规范完善[20，29]。中国肺脏移植注册系统目前已在保证数据上报的及时性、准确性和完整性的基础上，优化了注册条目，有利于科学、全面地评价肺脏移植手术质量以及制定合理的诊疗决策。同时，受者术前数据、术后随访数据的部分缺失限制了病例数据的有效利用，需进一步完善肺移植注册系统的管理并优化注册条目[30]。其次，当前肺移植数据注册工作仍采取相对通用的工作模式，但由于肺移植相关诊疗的复杂性，更需要根据肺移植专业学科特点建立健全更具体的数据注册制度、核查制度及考核标准。此外，改变我国目前关于肺移植专业循证医学证据相对不足的现状，需深度挖掘数据资源，从而为完善相关指南和专家共识提供充足的数据支撑[30]。
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3 中国肺移植的科研现状及挑战
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3.1 临床研究
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当前我国已建立了较完善的肺移植注册系统，纳入包括肺移植诊疗及随访全程的临床资料[15]，但其在及时性、准确性和完整度等方面仍处于完善阶段。
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在国家数据库及各肺移植中心临床数据库的基础上，各中心开展了多项研究。在术式创新方面， 1995 年陈玉平教授[5，31] 完成了第一例长期存活的单肺移植，又于 1998 年完成了第一例双肺移植。陈静瑜团队[32] 于 2005 年完成了亚洲首例非体外循环下序贯式双肺移植并进行了可行性评估，近日，该团队通过典型案例详细介绍了“劈裂式肺移植移植术”的技术手段[33]。在适应症方面，当前我国多家肺移植中心已对多种不同原发病受者的肺移植疗效展开综合评估，其中主要包括结缔组织病相关间质性肺疾病[34]、淋巴管平滑肌瘤[35]、重症新型冠状病毒感染[36]、不对称胸廓内支气管扩张[37]、肿瘤患者[38-41] 等。在围手术期管理方面，胡春晓[42] 和陈作兵等[36] 先后针对肺移植受者的ECMO应用开展了回顾性研究并进行典型病例报道。在术后并发症方面，目前我国各中心已报道了在肺移植术后侵袭性真菌病[43]、急性肾损伤[44-46] 以及慢性移植肺功能障碍[47，48] 等并发症的流行病学、诊疗以及预后分析等方面的临床研究。近三年，我国临床肺移植取得了首创性与突破性进展，2020年陈静瑜团队[49] 完成了全球首例新型冠状病毒感染致肺重度纤维化的双肺移植手术，受者术后肺功能良好且生命体征平稳。肺移植临床研究一直以来很难被国际认可，2023 年 6月，田东与陈静瑜团队[50] 合作报道了一种基于机器学习的肺移植术后预后模型，这是我国肺移植临床研究数据首次发表于国际顶级期刊，这一定程度上证明了我国肺移植工作逐渐被国际认可，临床研究水平逐渐靠近国际前列。
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当前肺移植术式及围术期管理已相对成熟，而目前最严峻的挑战主要在于肺供体利用不足及受者术后生存较差[13，51，52]。各肺移植中心已逐渐将提高供肺利用率与降低肺移植术后并发症作为两个重要工作方向。依靠我国病例基数大的优势，积极开展相关临床研究，将为国际肺移植领域提供更多的中国经验，使更多肺移植受者获益。
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3.2 基础及转化研究
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基础与转化研究是肺移植事业发展的基石。近年来，我国肺移植基础及转化研究发展迅速，各团队报道了多项创新性发现，其主要集中于动物模型建立、缺血再灌注损伤、供体保存修复以及肺移植术后排斥反应等方向。
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在动物模型建立方面，我国肺移植研究团队常使用肺门夹闭模型或气管移植模型间接研究缺血再灌注损伤或排斥反应[53]。近年来，团队先后报道了 “钟摆式”大、小鼠左肺原位移植改良模型[54-56] 的建立方法，并进一步开发了大鼠左右反侧肺移植模型[57]，目前上述模型已被国内外多所机构认可并应用，并受邀在第 42 届 ISHLT 年会进行特邀专题演讲介绍该模型。
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对于肺移植缺血再灌注损伤，我国研究体系已相对完善，并已在国内外发表多项创新性成果，主要集中于缺血再灌注损伤的药物靶点和新药研发，如脂氧素 A4[58]、c-Jun 氨基末端激酶[59]、氢分子及其制品[60，61] 以及血管紧张素转换酶 2 脱落抑制剂[62] 等。此外，团队基于转录组数据报道了肺移植缺血再灌注损伤对原发性移植肺失功及慢性移植肺功能障碍发生发展的潜在效应[63]。在供体保存修复方面，陈静瑜团队应用报道了一种改良低钾右旋糖酐液[64]，突破此前国内 4-6 h 的保存时间限制[65]。近年来，国内部分肺移植中心正积极尝试开展该领域国际前沿方向——体外肺灌注的研究及其转化[2，51]，但暂缺少相关成果报道。
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我国肺移植术后并发症的相关研究则聚焦于排斥反应，主要包括急性以及慢性排斥反应的机制及治疗靶点探索。在排斥反应的诊断与监测方面，团队系统综述了肺移植术后排斥反应的无创监测方法[66]，并于 2022 年进一步基于大鼠肺移植模型报道了18F-FDG PET对肺移植术后排斥反应较好的动态监测能力[67]。在排斥反应的机制及治疗靶点探索方面，对于急性排斥反应，丁跃中团队[68] 发现 T-bet/STAT6 DKO肺移植受者在不改变急性排斥反应的情况下，在产生以 IL-17为主的移植免疫的同时，保留了 Th1/IFN-γ 反应，可推测 T-bet/STAT6 DKO小鼠可作为研究IL-17在肺移植中作用的一种新的可行模型。高伟团队[69] 于 2019 年通过基于大鼠肺移植急性排斥反应模型，报道了内皮祖细胞对大鼠肺移植急性排斥反应的影响。对于慢性排斥反应，此前我国肺移植基础研究队伍均基于气管移植模型构建闭塞性细支气管炎模型进行慢性排斥反应的间接研究[70-75]。然而，气管移植术后闭塞性细支气管炎与移植肺慢性排斥反应间病理生理学差异很大，相关研究的临床意义与转化价值受到限制。近日，四川大学华西医院田东、刘伦旭团队[76] 基于大鼠左肺原位移植模型，报道了二甲双胍对肺移植术后慢性排斥反应的疗效及潜在机制，这是我国医学科研机构首次在国际期刊发表肺移植术后慢性排斥反应的基础研究结果。而对于其它肺移植术后并发症，巨春蓉团队[77] 于 2021 年对高通量二代测序技术在肺移植术后感染中的应用进行了综合评估，发现其在病原体早期识别、检测范围以及检出率等方面均优于传统方法。
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我国肺移植基础及转化研究发展迅速，但相较如多伦多总医院等国际顶级肺移植中心仍存在差距。当前我国在两大关键领域——体外肺灌注与慢性排斥反应领域仍处于起步与探索阶段，深入上述领域研究是我国肺移植事业发展的关键。我国多所肺移植中心已逐渐调整重心，更多关键性成果的产出值得期待。
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4 小结
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目前，我国肺移植领域发展迅速，质量管理体系、标准流程和技术规范、数据注册系统、以及肺移植团队的建设已初步完成，但仍存在发展不均衡、多学科团队协作机制不完善、数据注册工作质量低等瓶颈与挑战。因此，结合我国国情，当前应抓住我国器官捐献事业蓬勃发展的历史机遇，完善肺移植诊疗体系，深入肺移植前沿方向，确保肺移植事业稳步发展，逐渐步入国际前列。
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摘要
肺移植是终末期肺部疾病唯一有效的治疗策略。近四十年来，我国肺移植领域取得了较大进展，肺移植事业处于高速发展的新时代。在临床方面，我国肺移植手术数量及质量稳步上升，近7年共完成3600例肺移植，具有肺移植资质机构达54所。在科研方面，我国肺移植临床研究数据首次发表于国际顶级期刊，基础研究团队也在多个肺移植关键领域取得重要成果，这表明我国肺移植临床工作及科研水平正逐渐达到国际前列。尽管我国肺移植已取得较大进步，但在团队建设、质量控制、标准流程及技术规范、专家共识和指南、肺移植数据注册及建库等方面仍面临着诸多瓶颈与挑战。本文旨在从临床及科研两方面综述我国肺移植现状，总结分析我国肺移植当前面临的主要挑战。
Abstract
Lung transplantation (LTx) is the only effective treatment for patients with end-stage lung disease. The field of LTx has undergone tremendous progress over the past four decades in China. The domestic filed of LTx is in a new era of rapid development. Clinically, LTx is steadily increasing both in quantity and quality. It has been reported that 3600 LTx have been successfully performed in the last 7 years, and 54 institutions have been accredited to perform LTx. In scientific research terms, the international top-tier journals have recently published clinical research data on LTx in China for the first time. In addition, several exciting breakthroughs have been made in basic research of LTx in China, indicating that both the clinical work and scientific research of LTx are gradually approaching the forefront worldwide. In spite of significant advancements, several challenges and bottlenecks remain, including the LTx team building, quality control, implement of standard procedure and technical specification, development of expert consensus and guideline, data registration, and database creating. This paper aims to review the current domestic status of LTx from both clinical and scientific researching perspectives, and afterwards analyze the main challenges faced.
Keywords
Lung transplantation ； Current situation ； Challenge ； Quality control ； Team building