- 综述 -
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通讯作者:

陈娟娟(1992-),女,甘肃会宁人,博士研究生,主要从事肠道微生物与人体疾病相互作用机制研究。E-mail:ery_juanjuanchen@lzu.edu.cn

孙辉(1986-),男,山东潍坊人,博士生导师,主要从事人体肠道微生物与人体免疫研究。E-mail:sunhui@lzu.edu.cn

中图分类号:R339.5+1

文献标识码:A

文章编号:2096-8965(2020)01-0066-07

DOI:10.12287/j.issn.2096-8965.20200111

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目录contents

    摘要

    肠道是人体最大的微生物菌库,肠道微生物的群落结构和功能改变会影响人体的免疫和代谢系统,与多种疾病的发生和发展有关。宿主的遗传、年龄、性别、疾病状态、用药、激素水平、生活环境、地域、饮食和生活习惯等均会不同程度地影响人体肠道稳态。饮食和生活习惯不仅会在短期内塑造肠道菌群,长期来看也是调整和干预肠道菌群最有效的方式。有研究认为肠道微生物差异始于宿主基因,但最新的一项研究发现,宿主基因型仅可解释个体间微生物差异的1.9%, 而生活在同一地域环境中、饮食和生活习惯相近的人,其肠道菌群组成和功能更加相似[1]。一项中国人群的研究中也证实了地域是决定肠道菌群特征的决定性因素[2]。这一方面提示我们在进行肠道微生物与疾病的临床干预性研究中应充分考虑宿主生活的地域环境、饮食和生活习惯,另一方面也提醒我们进行地域特异性肠道微生物研究的重要性和价值。我国幅员辽阔, 地域丰富,民族众多,但目前我国的肠道微生物研究多集中在东南沿海等发展程度较高的城市,在西北地区却相当缺乏。 我国西北地区地处高原地带,高海拔,低氧压,昼夜温差大,造就了独特的生活环境、饮食文化和风俗习惯,在当地生活着包括藏、回、东乡、裕固等多个少数民族的人群,因此进行我国西北地区少数民族人群肠道微生物的研究对探究特定地域环境和饮食生活条件下人群的健康和疾病发生及发展具有重要价值,同时,也有助于寻找新的疾病治疗菌株,为地域性高发病和疑难杂症等的预防和诊治提供基于肠道微生物的参考[2]

    Abstract

    The gut is the largest microbial habitat in the human body. Gut microbial structural and functional changes were related to the occurrence and development of a variety of diseases in human, particularly the metabolic and autoimmune diseases. Multiple factors including host age, regional environment, region, dietary habits and lifestyle, diseases, drugs, hormone levels can all affect the gut microbial homeostasis. Dietary habits and lifestyle not only shape the gut microbiota in the short term, but also the most effective methods to regulate gut microbes for long. Gut microbial differences were reported to derive from the host genetics, but a recent study have showed the individuals living in the same environment, sharing similar dietary habits and lifestyles have more similar gut microbial composition and function rather than host genetics since it only explain 1.9% differences between individuals[1]. He et al also reported that the regional variation is the main factor to affect the gut microbiome in a Chinese cohort[2]. These results on the one hand suggest that the regional environment, dietary habits and lifestyle should be fully considered in the gut microbial studies, especially in those clinical intervention study, onthe other hand, it also reminds us of the importance and value of studying regional specific gut microbiota. China is a vast country, rich in regions and numerous nationalities. However, the gut microbial research in China hitherto is mostly concentrated in the southeast coastal cities, which is quite scarce in northwest China. The northwest China located in the plateau region with high altitude, low oxygen pressure and large variations in the temperature between day and night, which have created a relatively unique living environment, dietary habits and lifestyles. Plentiful of ethnic minorities have lived in the northwest China, such as Tibetans, Hui, Dongxiang, Yugu, etc. Therefore, it is of great value to study the gut microbiota of the minority populations in northwest China, not only to explore the relationship between health and diseases in the population under specific regional environment, dietary habits and lifestyles, but also helps to find novel strains to decrease the incidence of highly lethal local diseases and miscellaneous diseases in other regions based on the gut microbiota[2].

  • 前言

  • 人体是由人自身细胞及其共生微生物共同组成的复杂生命体。人体微生态(Human Microbiota) 是寄生在人体皮肤表面和体腔内(肠道、口腔、鼻腔、呼吸道、泌尿生殖道) 的微生物总和。其重量约0.2 kg,数量3.8×1013略高于人体自身细胞数目(3.0×1013[3],包括细菌、古菌、病毒、真菌和原生生物等,其编码的(2~3)×106 个基因被称为人体微生物组(Human Microbiome)[4],享有人体第二套基因组之称[5]。肠道是人体消化和吸收营养物质的主要场所,其内生活着人体绝大部分的微生物,主要包括共生菌(Bacteroides,Bifidobacterium)、条件致病菌(Enterococcus,Enterobacterium)和致病菌(Salmonella) 三类[6]。肠道共生菌可以产生和调节多种化合物的代谢能力,如血清素、短链脂肪酸、 胰高血糖素样肽1、瘦素、亚油酸等,这些化合物通过循环系统到达远端器官如脑、肝脏等器官发挥作用,因此肠道微生物也被誉为人体最大的内分泌器官[7]。机体健康状态下,肠道微生物组成相对稳定,具有重要功能,如:调控异源物质和能量代谢, 阻止病原体入侵,合成维生素(VitK,VitB12)、 短链脂肪酸(Short Chain Fatty Acids),刺激机体免疫系统发育,调控宿主行为等。将人体比喻为一颗大树(图1),肠道微生物就是这棵大树的树根,其结构和功能的变化与多种人体疾病密切相关,如消化道肿瘤、自身免疫性疾病和代谢性疾病等[8]

  • 对粪便样本进行培养组学和宏基因组测序后的生物信息学分析成为探究肠道微生物与人体健康和疾病的有效方法[9]。然而目前肠道微生物的研究也面临着一系列的问题,如不同研究的结果不一致甚至相悖,“好”菌和“坏”菌结论不一,靶向干预对象不明等。造成这些混乱问题的主要原因是肠道微生物的高度复杂性和多因素影响性。本文中我们从目前已有的研究结果出发,综述了肠道微生物的影响因素,尤其是包括宿主饮食、生活方式在内的地域环境因素,以期在实验设计之初通过对这些因素的控制达到更加准确的实验结果,为不同人群、不同地域、不同疾病的人群提供基于肠道菌群的精准干预。

  • 图1 肠道微生态紊乱与多种人体疾病相关[8]

  • 1 菌群与疾病的关联结果矛盾

  • 基于宏基因组关联分析的肠道微生物组研究表明,肠道微生物与糖尿病等代谢性疾病、心脑血管疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病等多种疾病相关,这看似为人们提供了非常有效且切实可行的治疗疾病的新型靶点或方案。然而当人们真正去关注如何治疗这些疾病时,却面临着复杂的现状,目前的研究结果良莠不齐,结论不一,甚至对于同一疾病出现完全相反的结果。如在二型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2D) 患者与健康人群的肠道微生物差异性研究中,Qin等[10] 发现T2D患者的肠道中Clostridium spp.(艰难梭菌属物种)富集,而Karlsson等[11] 却发现T2D患者的肠道中 Lactobacilli spp.(乳杆菌属物种) 富集,同一疾病但不同的研究队列, T2D的特征菌群几乎没有重叠。在对肥胖的研究中,Schwiertz等[12] 通过对德国35 名超重和33 名肥胖患者的肠道微生物研究发现Bacteroidetes的相对丰度在肥胖患者中升高,而Ley等[13] 在对12名美国肥胖患者的研究中发现Bacteroidetes在肥胖患者肠道中的相对丰度下降,Duncan等[14] 通过对英国23 名肥胖男性志愿者的肠道微生物分析发现,Bacteroidetes的相对丰度与健康对照并无区别。除了疾病与肠道微生物的关联分析结果不一致,在疾病的治疗和预后中肠道微生物的功能也不尽相同。以肿瘤的免疫检查点抑制治疗为例,Gopalakrishnan等[15] 在对美国112 名黑色素瘤患者的研究中发现Ruminococcaceae(瘤胃球菌科) 和 Faecalibacterium (粪杆菌属) 高的人其治疗效果更好;Routy等[16] 在对法国140 名非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC) 患者的研究中发现,Akkermansia(阿克曼氏菌)高的人治疗效果更好;Matson等[17] 通过对42名美国转移性黑色素瘤患者的肠道微生物分析发现,Bifidobacterium longum(长双歧杆菌) 高的人治疗效果更好。这些研究结果一方面使我们感到非常困扰,对机制研究无从下手,究竟何为好菌?何为坏菌?应该如何去干预菌群才能更好的对疾病进行诊断、预防和治疗?另一方面也提示我们,肠道微生物组是高度复杂的研究对象,为了得到更加可信的结果,我们不仅要积累更大的数据进行大规模人群实验,同时在进行实验设计时要充分考虑肠道微生物可能的影响因素,尤其是地域环境差异, 来合理地设计人群队列。

  • 2 人体肠道微生物的影响因素

  • 2.1 胃肠道理化性质

  • 肠道微生物受pH和氧含量等因素影响,不同肠段微生物的数量和种类不尽相同(图2),以结肠菌群的种类和数量最多,约为1010~1011 CFU/mL, 占人体微生物总数的4/5,包含Bacteroides(拟杆菌属)、Faecalibacterium(粪杆菌属)、Bifidobacterium (双歧杆菌属)、Escherichia(大肠杆菌属)、Ruminococcus (瘤胃球菌属)、Clostridium (梭菌属)、 Enterobacterium(肠杆菌属)、Fusobacterium (梭杆菌属) 等[19]。因此目前对人体肠道微生物的研究多采集中段粪便样本,进行结肠微生物研究。

  • 2.2 宿主自身因素

  • 人体肠道微生物受宿主自身因素的影响,这些因素包括宿主遗传、出生和喂养方式、年龄、性别、疾病状态、药物使用(抗生素)、昼夜节律等[20]。其中,宿主的血统遗传只能解释约10%的肠道微生物差异[21]。出生和喂养方式主要影响0~3岁婴儿的肠道微生物[22, 23],此阶段婴儿肠道微生物处于高度变化的塑造过程,3 岁左右肠道微生物发育相对成熟。成年后肠道微生物相对稳定,以Firmicutes(厚壁菌门)和Bacteroidetes(拟杆菌门)的物种为优势菌,这些菌能够在宿主体内相对稳定的存在数十年之久[24]。而随着宿主年龄的持续增加,肠道的pH值开始升高,肠杆菌科、葡萄球菌科、链球菌科等细菌数量上升,双歧杆菌和拟杆菌门数量和多样性下降等,肠道微生物的代谢产物如吲哚、硫化氢等开始增加且被吸收入血,对宿主的组织器官造成损伤,引发多种疾病,如高脂血症、 动脉粥样硬化等、老年痴呆症等老年性疾病[25]。有报道表示男性和女性对一些疾病如心血管疾病[26] 等的患病风险和发病率并不相同,而造成这种差异的主要原因之一是肠道微生物及其代谢产物会影响宿主的内分泌系统而导致机体激素水平如胰高血糖素样肽-1、多肽YY、胃饥饿素和瘦素等异常。最近的研究表明,肠道微生物群及其代谢物具有昼夜节律性,而引起这种变化的主要原因是摄食/禁食的昼夜周期变化。

  • 图2 人体胃肠道理化性质及微生物分布[18]

  • 2.3 地域及环境因素

  • 近年的研究表明,地域[2] 及环境[1] 是影响肠道微生物的主要因素,而环境因素主要包括饮食习惯和生活方式。

  • 环境对人体微生物的影响始于婴幼儿时期。加州大学旧金山分校的微生物组研究员Lynch等[27] 通过对1 200 名婴儿的追踪调查发现,早期的环境暴露会对儿童的微生物组产生强烈的影响,比如在家饲养宠物可以提高室内的细菌多样性,有助于婴儿免受哮喘和过敏等疾病。这一研究结果再次为“卫生假说”[28] 提供了理论依据,即相比于城市环境中长大的儿童,在乡村长大的儿童其肠道微生物组更加丰富,炎症性呼吸系统疾病的患病风险低。

  • Mueller等[29] 通过对来自意大利、法国、德国和瑞典四个国家的230 名健康成人(20~50 岁,人均年龄35 岁,n=85) 和老年人(> 60 岁,人均年龄75岁,n=145) 的肠道微生物进行荧光原位杂交和流式细胞术分析发现,肠道微生物呈现出明显的年龄和国家区域差异,而这种差异可能与特定的饮食和生活方式相关。Yatsunenko等[30] 通过对南美洲委内瑞拉亚马逊地区两个村庄(相距10 英里) 共19 个家庭100 名,非洲马拉维生活方式极度相似, 饮食相对单一的四个乡村(两两相距10~70 英里) 共34个家庭115名,和美国如圣路易斯、费城及博尔德共98个家庭316名健康儿童和成人的肠道微生物分析发现(见图3),肠道微生物的物种组成和功能均呈现出明显的年龄和地域人群差异,即三个人群中的婴儿在出生后的三年内其肠道微生物均达到与成人相似的水平,但1~3岁幼儿的肠道微生物变化相比成人更加显著;不同地区的人群其肠道微生物组成呈现明显差异,尤其以国家差异最为明显。 同时,无论在哪个国家或地区,同一个家庭成员的肠道微生物的相似性更高。这些结果提示,在进行肠道微生物的研究时应对大人群样本(包括不同年龄、地域和文化条件) 进行时间纵向的样本采集, 对发现不同地域和生活方式所特有的肠道微生物特征群非常重要。Rothschild等[1] 通过对不同祖先来源的1 046 名健康以色列人群的基因型和粪便样本宏基因组的关联分析发现,肠道微生物群与遗传祖先没有显著关联,宿主遗传在决定肠道微生物群组成上起着次要作用,但住在同一屋檐下生活习惯和饮食相似的没有基因交流的个体间其微生物组成却具有明显的相似性;进一步研究发现,在预测糖尿病、肥胖等代谢性疾病模型时,在宿主遗传和环境数据的基础上加入肠道微生物的数据,预测的准确性会明显增加。Monaghan等[31] 通过研究105名印度中部城市和农村人群的肠道微生物的结构、功能、 抗生素抗性和抗艰难梭菌感染性腹泻发现,肠道中细菌和病毒组成具有明显的城乡差异,且地域影响大于腹泻状况。 这些结果表明,改善临床治疗的微生物组干预应注重地域特异性。

  • 图3 基于未加权UniFrac距离的成年人粪便微生物群的PCoA(a);所有受试者中相似性≥97%的OTU数目(b)[29]

  • 饮食是除地域外的另一个强大的肠道微生物影响因素。De Filippo等[32] 通过对比欧洲(以富含动物蛋白、糖、淀粉和脂肪的西式食品为主) 和非洲(碳水、纤维和非动物蛋白占比高)儿童的肠道微生物发现,非洲儿童肠道中富含 Prevotella (普氏菌属) 和Xylanibacter(木聚糖菌属),这两个属的细菌可以促进纤维素和木聚糖的降解;此外,Bacteroidetes(拟杆菌门) 在非洲儿童体内也明显高于欧洲儿童,而欧洲儿童肠道中含有高丰度的Firmicutes(厚壁菌门)和Enterobacteriaceae(肠杆菌科)。David等[33] 通过研究“植物性食物”和“动物性食物”两种不同饮食方式对人体肠道微生物的影响发现,食物会在较短的时间里影响肠道微生物的组成:食用 “动物性食物”者其肠道内 Alistipes(理式菌属)、 Bilophila (嗜胆菌属) 等与胆汁代谢相关的微生物相对丰度增加,而与植物多糖代谢相关的 Roseburia(罗氏菌属)、Eubacterium(真杆菌属) 和 Ruminococcus (瘤胃球菌属) 在“植物性食物”者肠道中的相对丰度增加。Schnorr等[34] 发现,生活在坦桑尼亚的哈扎人每天摄入的膳食纤维约为100~150 g,约为美国人的10 倍,因此在哈扎人肠道中消化纤维的细菌如 Prevotella(普式菌属) 占肠道微生物总数的60%以上,远高于美国人群肠道中该菌含量。De Filippo等[35] 通过对生活在非洲布基纳法索农村(n=11)、Nanoro镇(n=8)、首都城市(n=5) 的儿童与13 名意大利儿童的饮食与肠道微生物的分析发现,在将富含脂肪和单糖的动物性食物引入到以谷物、豆类和蔬菜为主的传统非洲食物中时,肠道微生物会发生变化。排除地理和种族因素,研究发现相比城镇儿童,农村儿童的肠道富含具有发酵纤维和多糖的 PrevotellaTreponemaSuccinivibrio,而这些菌在城镇儿童中与意大利儿童类似,被更适合代谢动物蛋白、脂肪和糖分丰富的食物的细菌所取代。Sonnenburg等[36] 通过对小鼠给予低量的微生物可利用碳水化合物(Microbiota-Accessible Carbohydrates,MACs)干预发现,食用低MACs食物引起的肠道微生物变化在一代以内是可逆的,而经过约四代的繁衍,低MACs饮食造成的小鼠肠道微生物多样性的丧失已无法恢复,必须进行基于MACs饮食和益生菌的肠道微生物干预,这表明当饮食中缺乏MACs时,肠道微生物的多样性和丰度降低,且能够有效地传给下一代,这使得一些物种面临着灭绝风险。Vangay等[37] 通过对500余名从泰国移民到美国的苗族和卡伦人的肠道微生物分析发现,移民使肠道菌群经历了显著的“西方化”过程,且移民人群的肥胖风险增加,而引起这一变化的主要原因即“城市化”, 现代生活习惯和方式可能会破坏人肠道微生物的固有组成。

  • 这些研究结果表明,城市化过程中饮食习惯的改变在肠道微生物群的形成中发挥了重要作用,而传统的微生物,如纤维降解细菌,正面临着被快速全球化的食物和西方化的生活方式所淘汰的危险。

  • 3 中国特色的肠道微生物研究

  • 我国作为世界人口第一大国,地形多样、民族众多、饮食和生活方式差异显著,这些因素造就了差异明显又各具特色的中国人体肠道微生物,因此对我国不同地域、民族、饮食和生活方式的健康和疾病人群的肠道微生物进行结构和功能的差异性研究,有助于全面了解我国不同地区和民族人群的肠道微生物特点,解析健康微生物组与人体共生互利的机制,探究病原微生物与人体及健康微生物组细胞互作机理,发展基于微生物组的健康维护和疾病防治技术[38]。Wang等[39] 通过对2 833 名中国成年人进行连续3天的饮食回顾评估其钠钾摄入与肠道微生物及血浆代谢组的关系,发现钠/钾摄入比例与特定的肠道微生物(如某些致病菌及短链脂肪酸产生菌) 及代谢产物相关,且表现出地域特征。 Zhang等[40] 通过对我国9 个省、市、自治区(哈尔滨、郑州、无锡、成都、内蒙古、新疆、西藏、云南、广西) 20个不同城乡地区7个民族(汉族、蒙古族、哈萨克族、维吾尔族、藏族、白族、壮族) 的314名健康年轻试验者(18~35岁,145名城市居民和169名农村居民,3代以上土著,实验前3个月未有胃肠道疾病,未服用过抗生素) 进行人群实验,发现厚壁菌门和拟杆菌门是中国健康人群的主要菌群,找到了9个对人体有益且广泛存在的菌属(PhascolarctobacteriumRoseburiaBacteroidesBlautiaFaecalibacteriumClostridiumSubdoligranulumRuminococcusCoprococcus) 构成的中国人肠道菌群的功能性核心类群,不同地域、民族和城乡不同的生活方式均会影响肠道菌群的结构,尤其以地域和民族因素影响最大,其中蒙古族和藏族人群形成了独特的肠道菌群结构。He等[2] 通过对广东省内随机选取的14 个地区84 个社区的中低高收入的7 009名受试者的肠道微生物分析发现,菌群差异与受试者所在地区的关联性最强,远超过年龄、血压、血尿酸、粪便评分和身体质量指数(Body Mass Index,BMI)等指标;研究还发现,基于菌群的疾病诊断模型和作为参考的健康菌群特征均存在明显的地域依赖性,以代谢综合症的菌群诊断模型为例,基于一个地区的人群数据得出的疾病诊断模型只对该地区人群该疾病的预测准确性较高,而不同疾病的菌群诊断模型的跨地域准确性也受疾病本身的影响,即不同的代谢疾病在同样的地理区域其诊断模型的准确性并不一致。这些研究结果提示我们在进行肠道菌群与疾病的研究时,尤其是临床应用时,应充分考虑宿主的地域性,同时也提示我们, 建立地域差异性的肠道菌株库将对地域性疾病和疑难杂症的诊断和治疗具有重要价值。

  • 4 展望

  • 肠道微生物的地域环境差异性提示我们,在进行肠道微生物研究,尤其是与临床应用相关的肠道微生物的研究时,应当重视地域和环境因素对肠道微生物的影响。地域和环境因素不仅是肠道微生物研究从科研向临床转化应当重点关注的因素, 同时也是进行一些疾病机理和基础理论,如“宿主—共生微生物系统发育共进化理论”[41] 研究的前提条件。

  • 为了全面了解我国不同地区、不同民族人群在不同生活方式和饮食习惯下的肠道微生物,寻找新的微生物资源,我们应该充分利用我国的多民族、 多生活方式及丰富的养生保健等优势资源,将大样本资源与多组学技术相结合,建立中国特色的人群健康与疾病微生物组标准数据库;同时应该通过培养组学等技术对中国特色人群的肠道微生物菌株进行分离提纯培养,建立中国地域、民族和生活方式特异性的肠道微生物菌株资源库,为肠道微生物的体内外功能研究奠定坚实的基础;最后基于这些特色菌株库,开发一批通过调节肠道微生物组来改善人民群众健康的益生菌、益生元或药食同源性食品,同时结合粪菌移植和粪菌胶囊等新型技术和产品,重构患者肠道微生物,为疾病的预防和诊治提供新的方法,为改善民众健康、推动中国传统医药走向世界作出独特的贡献。

  • 参考文献

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